“围读”原指影视剧前筹备中，主创及演员围坐解读将要扮演的角色及台词。“高分围读会”借鉴于此，汇聚不同领域大咖，以不同角度解读高分文献，讲述科研故事，分享阅读心得。多线索以探索真理，多观点以展现全貌。首期“高分围读会”聚焦刊于《Nature Medicine》上的《Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression:the phase 2 DAISY trial》[1]，由江苏省肿瘤医院张莉莉教授作为导读员，全面回顾DAISY研究发展历程，上海交通大学医学院附属第一人民医院朱丽教授、中山大学肿瘤防治中心孙鹏教授、中国科技大学附属肿瘤医院胡海教授从临床、病理和转化三个角度深入探讨DAISY研究的工作和创新点，分享研究对临床治疗的指导和启示。
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朱丽教授
临床视角，T-DXd打破乳腺癌抗HER2治疗边界
朱丽教授
DAISY研究为II期前瞻多队列研究，纳入晚期乳腺癌患者，且患者愿意于基线及第一次进展时接受肿瘤活检，并在整个研究过程中接受血液样本收集。根据HER2的表达水平分为过表达（HER2 IHC 3+或IHC 2+/ISH+，n=72）、低表达（HER2 IHC 2+/ISH-或IHC 1+，n=74）及无表达组（HER2 IHC 0，n=40），研究的主要终点为研究者评估的各队列确认的ORR。
DAISY研究设计
对于研究设计中纳入了IHC 0组，朱丽教授剖析其原因可能为既往T-DXd对IHC1+人群的疗效给予了专家信心；基于在AJ101研究中所观察到的回顾中央判读发现11例患者事实上是IHC 0，其中5例部分缓解（PR），6例疾病稳定（SD），初步说明T-DXd对HER2 IHC 0患者具有潜在获益；再者判读为IHC 0并非完全没有HER2表达，可能存在超低表达或因异质性未检测到。该组样本量采用二阶段设计，通过对前16例患者及全部40例患者治疗情况来判断治疗是否有潜力。
结果显示，在ORR方面，HER2高表达组为70.6%，低表达组为37.5%，IHC 0表达组为29.7%。HER2低表达组IHC1+与IHC2+/ISH-亚组的ORR（39.0%vs 35.5%）和无进展生存期（PFS 6.9个月vs 5.8个月）相似，且与DESTINY-Breast04研究的表现一致。
DAISY研究主要终点
PFS方面，HER2高表达组为11.1个月，低表达组为6.7个月，IHC 0表达组为4.2个月。与DESTINY-Breast系列研究相比，因DAISY研究治疗线序更为靠后，故mPFS在数值表现方面略低。
DAISY研究次要终点
DAISY研究发现T-DXd对IHC 0患者有一定临床疗效。两名病理学家对DAISY研究HER2 IHC0表达组31例基线活检获得HER2染色切片的患者再次回顾，在15个样本中检测到了一定水平的HER2表达，其中8个样本为HER2 ultra-low，7个样本为IHC 1+。由于HER2蛋白表达为连续变量，传统定义的HER2 IHC 0患者仍存在HER2表达，当存在104个抗原/细胞时，可以保障ADC顺利递送至肿瘤细胞内部。ESMO共识指出，抗HER2 ADC对HER2低表达乳腺癌的作用机制可能主要与细胞毒性分子靶向递送有关，而非HER2通路阻断[4]。在HER2阳性乳腺癌异质性存在的背景下，T-DXd可裂解的连接子和载药的高细胞膜通透性，可通过旁观者效应逆转肿瘤异质性耐药，高达8的DAR值是其对HER2低表达肿瘤高效作用的原因之一。
T-DXd对HER2低表达乳腺癌作用机制
然而目前对T-DXd起反应的HER2表达下限值暂未确定，DESTINY-Breast06研究（NCT04494425）将进一步纳入0＜IHC＜1+患者（≤10%的肿瘤细胞出现微弱或几乎不可见的膜染色），探索HER2低表达下限，拓展T-DXd的治疗边界。DESTINY-Breast15研究（NCT05950945）则继续探索T-DXd单药治疗不可切除或转移性HER2低表达或HER2 IHC 0乳腺癌的疗效与安全性。随着更多DESTINY-Breast系列研究不断揭示T-DXd的临床适用范围及疗效数据，势必为乳腺癌患者带来更多的创新选择。
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